晶型药物 第2版PDF电子书下载

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第一章 概论 1

第一节 现代化学药物发展历程 2

一、有效物质 3

二、单体化合物 4

三、高纯度化合物 4

四、手性药物 4

五、晶型药物 5

第二节 晶型药物的研究意义 5

一、化学药物原料存在多晶型现象 6

二、药物晶型关系到固体药物制剂质量 6

三、中药及生物技术药物的晶型问题 6

第三节 晶型药物的研究内容 7

第四节 药物晶型 7

第五节 优势药物晶型 8

一、晶型的稳定性 8

二、不同晶型物质对药物生物利用度的影响 8

三、优势药物晶型的选择需要观察药物的有效性和安全性 8

第六节 晶型药物的临床疗效 8

一、同一药物不同产品的差异 9

二、相同化学药品产生临床作用差异的原因 9

三、影响药物临床疗效的主要原因 10

第七节 化学固体药物的存在状态 10

一、化学固体物质的不同存在状态 10

二、多晶型现象是影响药品质量的关键因素 10

三、提高化学固体药物临床疗效的措施 11

第八节 晶型药物的基本特征 11

一、药物与晶型药物 11

二、晶型药物的物质组成 11

三、晶型药物的一般特征 11

第九节 晶型药物研究现状 12

一、国内外晶型物质研究概况 12

二、国内外晶型药物研究概况 12

第二章 固体化学药物的多晶型现象 15

第一节 化学物质的固体状态 15

一、固体化学物质存在的状态 15

二、固体化学物质中的晶型 16

第二节 物质晶体基本特点 17

一、晶体组成 17

二、对称与对称元素 19

三、晶体中的两类对称操作 24

四、晶体中对称规律 24

第三节 固体化学药物的晶型分类 26

一、影响化学药物产生多晶型的主要原因 26

二、分子周期排列规律变化产生的多晶型现象 28

三、药物与溶剂分子作用产生的多晶型现象 30

四、药物分子成盐产生的多晶型现象 31

五、与金属离子形式配合物产生的多晶型现象 32

第三章 药物晶型常见空间群 35

第一节 空间群推导符号 35

第二节 常见晶型药物的空间群对称变换 37

一、三斜晶系 37

二、单斜晶系 38

三、正交晶系 44

第三节 晶型药物空间群对称变换实例 48

一、三斜晶系实例 48

二、单斜晶系实例 49

三、正交晶系实例 50

第四章 晶型药物中常见的晶型种类 52

第一节 分子排列与多晶型 52

一、有序排列类多晶型 52

二、无序排列与多晶型 53

三、应用实例 54

第二节 分子结构与多晶型 60

一、药物分子构型与多晶型 60

二、药物分子构象与多晶型 61

三、药物手性与多晶型 62

四、应用实例 63

第三节 溶剂与多晶型 71

一、溶剂合物 72

二、水合物 73

三、应用实例 74

第五章 固体药物无定型状态 88

第一节 固体物质无定型状态的本质 88

一、晶态物质的结晶颗粒的物理转型 88

二、晶态物质由局部晶格缺陷或畸变而最终形成非晶状态 89

三、物质的晶型状态和无定型状态共同存在条件下的转化 89

第二节 无定型多态现象 90

一、与化合物构型或构象相关 91

二、与化学物质的组成成分相关 91

三、与化学物质分子间作用力相关 91

第三节 无定型状态药物研发 91

一、无定型状态药物的特点 91

二、药物无定型状态稳定性的控制 92

三、固体无定型状态药物的生物学特性 93

第四节 无定型物质的稳定性 94

一、无定型物质的稳定性 95

二、无定型状态药物在固相中的稳定性 95

三、无定型状态药物在溶液中的稳定性 95

第五节 无定型固体物质对药物吸收的影响 95

第六节 药物无定型与药物作用 96

第七节 无定型状态药物的制备工艺 97

一、液相方法 97

二、固相方法 98

三、其他方法 99

第八节 无定型状态药物的表征 99

一、偏光显微技术 99

二、X射线衍射技术 100

三、热分析技术 100

四、振动光谱学技术 101

五、固态核磁共振技术 102

六、介电弛豫方法 102

第九节 无定型药物的发展 102

第六章 优势药物晶型 106

第一节 优势药物晶型的认识 106

第二节 优势药物晶型的基本条件 108

第三节 优势药物晶型的生物学特点 109

一、优势药物晶型的体内过程 109

二、优势药物晶型的药效学和毒理学 109

三、优势药物晶型的生物学评价方法 110

第四节 优势药物晶型的物质特点 110

一、优势药物晶型的基本物质特点 110

二、药物共晶 110

三、晶型物质的稳定性 111

四、优势药物晶型的质量标准 111

第五节 优势药物晶型的研究和应用 112

一、晶型物质的制备方法 112

二、药物晶型识别和控制 112

三、优势药物晶型原料与固体药物制剂 113

四、我国药物晶型研究的应用 114

第七章 晶型药物的应用研究 117

第一节 临床常用的晶型药物 117

第二节 晶型药物与机体吸收 118

一、无定型态物质影响药物吸收 118

二、晶态物质影响药物吸收 118

第三节 临床应用晶型药物举例 121

一、法莫替丁晶型药物的药效学比较 122

二、那格列奈晶型药物的药效学比较 123

三、阿德福韦酯新晶型的临床研究 124

四、尼群地平晶型药物与吸收 124

五、盐酸曲马多-塞来昔布共晶药物与吸收 127

第四节 药物晶型稳定性与生物利用度 129

一、固体药物晶型的稳定性 129

二、临床应用的药物需具备一定的晶型稳定性 129

三、控制固体药物晶型状态是保证药物质量稳定的基本要求 130

第五节 晶型药物与溶解度 130

第六节 临床应用药物对晶型的要求 131

一、物质的稳定性 131

二、机体吸收 132

三、发挥作用时间 132

四、药物作用 132

五、毒副作用 132

第八章 晶型药物的制备 136

第一节 晶型固体化学药物的筛选方法 136

一、前言 136

二、影响药物晶型产生的因素 137

三、多晶型药物筛选研究技术路线 139

四、药物的多晶型物质预测 141

五、小结 142

第二节 晶型药物制备方法与技术 142

一、前言 143

二、晶型药物的常用制备方法 143

三、小结 147

第三节 晶型药物的晶型控制技术 147

一、前言 147

二、药物晶型的转化过程 147

三、小结 152

第九章 药物共晶技术 155

第一节 概述 155

一、药物共晶的发展历史 155

二、药物共晶、共晶多晶型、共晶水合物及离子共晶 156

第二节 药物共晶的设计策略 156

一、超分子化学、晶体工程和分子间的相互作用力 156

二、超分子合成子和药物共晶的设计 159

三、CCF的选择和高通量筛选 161

四、共晶中的多晶型 162

第三节 药物共晶的制备与表征 162

一、药物共晶的制备方法 162

二、药物共晶形成的分析策略 165

第四节 药物共晶的性质研究 168

一、稳定性 169

二、溶解性 170

三、渗透性 173

四、生物利用度和药代动力学性质 173

五、熔点 174

六、可加工性 175

七、生物活性 176

第五节 国内外共晶药物研究现状 177

一、国内外共晶药物的研究情况 177

二、共晶药物的专利保护 178

三、欧美管理机构对药物共晶的管理 180

四、上市及临床研究阶段的共晶药物实例 183

第六节 结语 185

第十章 药物机械化学 194

第一节 机械化学 194

第二节 药物多晶型机械化学合成和互变 195

第三节 药物共晶、成盐的机械化学合成 195

一、药物共晶的机械化学筛选 197

二、原位反应监测药物共晶反应进程 199

三、不同化学计量比药物共晶的机械化学控制 199

四、机械化学控制的药物共晶竞争和置换 199

第四节 活性药物成分自身的机械化学合成研究 200

第十一章 晶型药物的表征及评价方法 208

第一节 晶型药物常用的检测分析方法 208

一、显微技术 208

二、X射线衍射技术 209

三、红外光谱技术 212

四、热分析技术 213

五、拉曼光谱法 215

六、固态核磁共振技术 216

七、其他新技术与新方法 217

八、小结 217

第二节 晶型药物的活性评价 218

一、前言 218

二、影响晶型药物活性的因素 218

三、小结 219

第三节 晶型药物的毒副作用 220

一、前言 220

二、晶型物质引起毒副作用 220

三、小结 221

第四节 晶型药物的稳定性研究 221

第十二章 药物工业结晶及在线监控技术 224

第一节 药物工业结晶 224

第二节 在线监控技术 226

一、红外光谱 226

二、拉曼光谱 227

三、粉末X射线衍射技术 229

四、热载台偏光显微镜 229

五、太赫兹光谱 230

六、在线粒度监测技术FBRM和粒子成像技术PVM 231

第十三章 晶型药物的生物利用度 238

第一节 药物的生物利用度 238

一、药物的生物利用度 238

二、药物的绝对生物利用度 239

三、药物的相对生物利用度 240

四、药物晶型对生物利用度的影响 241

第二节 晶型药物与给药途径 242

一、晶型药物的给药途径 242

二、肠内给药 243

三、肠外注射 244

四、黏膜给药 244

五、经皮给药 245

第三节 药物体内过程基本概念 245

一、药物的体内过程 245

二、药物的吸收 246

三、药物的分布 247

第四节 影响晶型药物吸收的因素 249

一、胃肠道生理因素 249

二、药物的理化性质及制剂因素 250

三、影响晶型药物吸收的主要因素 252

四、晶型影响药物吸收的案例 256

第五节 晶型药物的生物等效性 259

一、药物生物等效性 259

二、晶型药物生物等效性 259

第六节 晶型药物的生物学研究 260

一、生物利用度和生物等效性评价方法 260

二、物理化学方法用于生物学性质预测 261

三、细胞和组织学方法 262

四、动物器官在体灌流 263

五、整体动物模型 264

六、晶型药物生物学研究的意义 265

第十四章 晶型药物的固体制剂 270

第一节 药物制剂中的晶型问题 270

一、概述 270

二、制剂对晶型药物的影响 271

三、晶型药物制剂研究的重要意义 272

四、小结 272

第二节 晶型药物的常用制剂剂型 273

一、概述 273

二、药物剂型种类 273

三、晶型药物的剂型选择 275

四、小结 275

第三节 晶型药物制剂中常用辅料 275

一、概述 276

二、常用辅料种类 276

三、辅料作用 279

四、小结 280

第四节 制剂制备工艺对晶型药物影响 280

一、制粒影响 280

二、压片影响 280

三、干燥影响 280

第五节 晶型药物固体制剂及常用辅料稳定性研究 281

一、晶型药物固体制剂的稳定性研究 281

二、对13种常用辅料的稳定性研究 282

第十五章 晶型药物的质量控制 294

第一节 晶型药物质量标准与质量控制 294

一、临床疗效是药物质量评价核心指标 295

二、药物质量标准中常见问题 295

三、提高我国药物质量的措施 298

第二节 药物晶型的选取原则 298

一、晶型药物选取的原则 298

二、晶型药物选取的方法 302

三、晶型药物研究中的关键技术问题 302

第三节 晶型药物质量控制的意义及技术方法 303

一、晶型药物原料质量控制意义 303

二、晶型药物原料质量控制方法 303

三、晶型药物制剂质量控制意义 306

四、晶型药物制剂质量控制方法 307

第十六章 晶型药物的产权保护及专利申请 310

第一节 晶型药物的专利保护 311

一、化学药物的晶型保护 311

二、化学药物的晶型制备方法保护 312

三、化学药物的晶型检测技术保护 313

四、化学药物的晶型活性评价保护 315

五、化学药物晶型制剂类型保护 316

六、化学药物新治疗用途的保护 316

七、临床应用药物晶型相关专利 316

第二节 晶型固体化学药物的专利保护实例 340

一、抗溃疡药物—雷尼替丁专利 340

二、治疗阿尔茨海默病药物—盐酸多奈哌齐 342

三、新手性药物—左沙丁胺醇 349

四、抗艾滋病药物—利托那韦 352

五、抗癌药物—替莫唑胺 354

六、抗菌药物—头孢地尼 357

七、降脂药物——阿托伐他汀钙 364

第三节 晶型专利常见的关注焦点 366

一、新颖性 366

二、创造性 368

三、公开充分 369

四、小结 370

第十七章 药典收载的晶型药物 373

第一节 《中国药典》晶型药物管理状况 373

一、我国晶型药物管理历程 373

二、《中国药典》收载的晶型药物品种 374

三、晶型药物的质量控制方法 379

四、小结 380

第二节 《美国药典》晶型药物管理状况 380

一、美国晶型药物管理历程 380

二、《美国药典》收载的晶型药物品种 380

三、晶型药物的检测分析技术及方法 388

四、晶型药物的质量控制方法 391

五、小结 392

第三节 《欧洲药典》晶型药物管理状况 392

一、《欧洲药典》晶型药物管理历程 392

二、《欧洲药典》收载的晶型药物品种 392

三、《欧洲药典》晶型药物的质量控制方法 398

四、小结 400

第四节 《日本药典》晶型药物管理状况 401

一、《日本药典》晶型药物管理历程 401

二、《日本药典》收载的晶型药物品种 401

三、《日本药典》晶型药物的质量控制方法 406

四、小结 408

第五节 各国药典收载晶型药物的比较分析 408

一、各国药典的药物品种分析 408

二、药典中收载的检测分析技术及质量控制方法 410

第六节 结语 412

第十八章 晶型药物的管理 414

第一节 晶型药物管理的重要性 414

第二节 欧美晶型药物研究和管理现状 415

一、欧美管理机构对晶型药物的认识 415

二、FDA对申报新药的分类办法及资料要求 416

三、美国FDA对医药生产企业的指导性意见 416

四、小结 422

第三节 我国晶型药物研究和管理现状 422

一、我国晶型药物的研究现状 422

二、我国晶型药物的管理概况 423

三、我国晶型药物研究发展方向 425

四、小结 427

后记 430

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